Toxicologia
“Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia Mecanística no ano lectivo 2012/2013 do Curso de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e científica do Prof. Doutor Fernando Remião do Laboratório de Toxicologia da FFUP”
Estatinas
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Mecanística
Statins - a dangerous potential.
Estatinas - um pouco de história!
Farmacocinética e Farmacodinâmica.
Statins - a dangerous potential.
Mecanismo de miotoxicidade das estatinas
Os mecanismos de miotoxicidade associados às estatinas ainda não são completamente determinados, existindo vários mecanismos possíveis que justifiquem a sua toxicidade. [1]
Depleção dos Isoprenóides
O colesterol é uma molécula essencial para as membranas celulares, e é também o precursor de hormonas esteróides, vitamina D, e ácidos biliares. A biossíntese endógena de colesterol ocorre no retículo endoplamático e no citosol. Esta compreende a condensação de 3 moléculas de acetil-CoA por uma tiolase, e a formação da HMG-CoA pela HMG-CoA sintetase. Seguidamente, ocorre a formação de mevalonato por redução da HMG-CoA. Esta via biossíntetica apresenta intermediários com funções biológicas importantes, nomeadamente o pirofosfato de geranilo(G-PP) e o pirofosfato de farnesilo (F-PP). [2]
Estes compostos pertencem a uma classe de compostos denominada de isoprenóides, são precursores da biossíntese de compostos importantes como a ubiquinona, e estão envolvidos em modificações pós-transducionais, como a prenilação, de várias proteínas celulares. [2]
As estatinas diminuem a disponibilidade dos isoprenóides (G-PP, F-PP), por isso afetam a prenilação proteíca, podendo promover outras modificações nas proteínas e alterações de funções proteícas. [2] Estas alterações podem aumentar o cálcio no citosol, levando à ativação da caspase-3 que provoca a morte celular. Esta hipótese vai de encontro a outros estudos que indicam que a suplementação com compostos isoprenóides previne a apoptose induzida pelas estatinas nas células do músculo liso vascular. [1]
Diminuição dos níveis de colesterol
O colesterol existente nas membranas celulares confere-lhe caraterísticas essenciais para a sua integridade, por isso alterações no colesterol membranar podem causar alterações nas propriedades das membranas celulares. [3]
As estatinas parecem modular o colesterol membranar em vários tecidos, particularmente no tecido muscular, e, por isso, vários estudos sugerem que as estatinas alteram a fluidez membranar, e consequentemente, diferentes canais iónicos como sódio, potássio e cloro, que são susceptiveis de alterar a excitabilidade das membranas musculares. [3]
Por outro lado, existem estudos que sugerem que as estatinas diminuem os níveis de colesterol da membrana dos miócitos, por inibição da enzima esqualeno sintetase. Apesar disso, a miotoxicidade das estatinas não se deve a esta diminuição do colesterol membranar. [1]
Inibição da síntese de Ubiquinona
A ubiquinona está envolvida no transporte de electrões durante a fosforilação oxidativa na mitocôndria. [1]
As estatinas inibem a síntese de ubiquinona, e por isso estas podem comprometer a função da cadeia respiratória das mitocôndrias, alterar a produção de energia nas células do músculo esquelético, e assim induzir miopatias. No entanto, embora as estatinas diminuam os níveis de ubiquinona, estes não são suficientemente baixos nos miócitos, e não há nenhuma evidência conclusiva de associação entre as diminuição dos níveis ubiquinona e a miotoxicidade.[1][2]
Figura 1- Via biossintética do colesterol [3].
A regulação da homeostasia do cálcio é crucial para o funcionamento normal das células músculares. Um aumento do cálcio intracelular promove a abertura dos receptores rianodina no retículo sarcaplasmático, conduzindo a um aumento marcado do cálcio intracelular que causa contração muscular. Em pacientes que apresentam miotoxicidade causada pelas estatinas, a biópsia muscular demonstra um aumento da expressão do receptores rianodina, mas é ainda pouco claro se este aumento da expressão dos receptores é um fator de risco ou uma consequência dos efeitos das estatinas.[1]
Distúrbios no metabolismo do cálcio
A auto-imunidade pode ser um mecanismo interveniente na miotoxicidade induzida pelas estatinas, uma vez que se verifica que as estatinas podem agravar algumas doenças auto-imunes como o lupus, a polimiosite, e a miastenia gravis, e causar miopatia auto-imune necrotizante (NAM).
Para além disso, tem sido apontado que um anticorpo contra a HMG-CoA (HMCGR) em pacientes com NAM provocada por estatinas. A grande marioria dos pacientes com ou sem exposição às estatinas, não desenvolvem anticorpos anti-HMGCR, sugerindo que estes anticorpos são altamente específicos dos casos de NAM induzida por estatinas.
Mecanismos Auto-imunes
Figura 2- Efeito da estatinas sobre a homeostasia do cálcio [3].
[1] Sathasivam, S. Statin induced myotoxicity. European Journal of Internal Medicine, 23, 317–324 (2012);
[2] Vaklavas, C., Chatzizisis, Y. S., Ziakas, A., Zamboulis, C., Giannoglou, G. D., Molecular basis of statin-associated myopathy. Atherosclerosis, 202, 18–28 (2009);
[3]Lacampagne, A., Sirvent, P., Mercier, J. New insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity. Current Opinion in Pharmacology, 8, 333–338 (2008).