Neuroproteção mediada pelas Estatinas

 

a )Mecanismos celulares

 

 

Efeito direto sobre o colesterol cerebral

                As Estatinas podem ser administradas sob duas formas:

• Pró-fármaco (lactona) que é lipofilica atravessando facilmente a BHE por difusão simples;

• Forma ácida activa que é hidrofílica no entanto consegue atravessar a BHE através de transportadores específicos

Em suma, ambas conseguem atravessar a BHE e portanto, conseguem atuar directamente sobre o colesterol cerebral, reduzindo-o. No entanto, verifica-se que as Estatinas lipofilicas apresentam uma redução mais extensa.

 

 

Destabilização do raft lipídico

                O processamento da proteína precursora amiloide (APP) ocorre em pequenos domínios de membranas adjacentes ricos em esteroides e esfingolípidos denomindados rafts lipídicos. As enzimas β e γ-secretases, responsáveis pelo processamento da proteína amiloide encontram-se na superfície destes rafts lipídicos ricos em colesterol.

                Ora a redução dos níveis de colesterol, promovido pelas Estatinas, vão por em causa a estabilidade estrutural destas estruturas lipídicas destabilizando o local onde a amiloidogénese ocorre. Por consequência, a actividade catalítica das β e γ-secretases diminui e a clivagem não-amiloidogénica pela α-secretase é promovida.

 

Bloqueio da isoprenilação

                Os inibidores da HMG-CoA redutase vão inibir a isoprenilação o que vai interferir com a circulação intracelular da APP, por consequência menos substrato se encontra disponível para para sofrer clivagem amiloidogénica.

                A activação de células do sistema imunológico é também diminuída o que previne o dano inflamatório.

 

 

Redução da capacidade de adesão dos leucócitos

                As Estatina são responsáveis por alterar o chamamento das células inflamatórias para o SNC, reduzindo o dano inflamatório no cérebro. Isto é possível, pois estes fármacos induzem a supressão das moléculas de adesão intervenientes na adesão leucócitos-endotélio, nomeadamente LFA-1 (nos leucócitos) e ICAM-1 (no endotélio). Verificou-se também a ligação directa das Estatinas à LFA-1 condionando a ligação dasta ultima às ICAM-1, impedindo assim a adesão leucócito-endotélio.

 

 

Activação de vias neuroprotectores

                As Estatinas estimulam vias de sinalização celular neuroprotectivas e aumenta a expressão de fatores de crescimento derivados do cérebro.       

                Por outro lado, as Estatinas têm demonstrado efeitos anti-apoptóticos por activação de vias anti-apoptóticas, e por consequência resução da caspase-3.

 

 

b)Mecanismos sistémicos

 

Redução do colesterol plasmático

                As Estatinas influenciam também indiretamente o conteúdo em colesterol cerebral, através da redução do colesterol plasmático, que por consequência, aumenta o efluxo de colesterol proveniente do cérebro.

 

 

Atividade antioxidante

                Pensa-se que balanço entre as espécies reativas de oxigénio (ROS) e a defesa antioxidante vai sendo desregulado com a idade e doenças relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer.

                As Estatinas conseguem reduzir o stress oxidativo inibindo uma série de sistemas enzimáticos associados com células infamatórias formadores de ROS, nomeadamente a cicloxigenase (COX), xantina desidrogenase (XD) e xantina oxidase (XO), No sintetase neuronal e induzida e NADPH oxidase.

 

 

 

Melhoria da hemodinâmica cerebral

                 A hipoperfusão cerebral e o comprometimento da hemodinâmica são comuns entre as patologias do SNC. As Estatinas conseguem melhorar a função vascular e endotelial por duas principais formas:

• Aumentam a formação do vasodilatador óxido nítrico (NO)

• Induzem a produção do activador do plasminogénio tecidual (tPA) que quebra a rede de fibrina essencial ao processo de coagulação e diminui os níveis de fatores pró-coagulantes.

 

 

Imunomodulação

                A resposta imunitária esta intimamente ligada á neurodegeneração e patologia da doença de Alzheimer. As Estatinas apresentam uma actividade imunomoduladora significativa ao interferirem a expressão constitutiva e indutível dos co-estimuladores da proliferação e diferenciação das células T, do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e recrutamento de leucócitos para o SNC. Além disso a diferenciação das células T fenótipo não inflamatório Th2 é favorecido.

 

 

 

 

 

 

 

[1]Silva T.,Teixeira J.,  Remiao F., Borges F., Alzheimer’s Disease, Cholesterol, and Statins: The Junctions of Important Metabolic Pathways. Angew. Chem. Int. Ed. , 52, 1110– 1121 (2013).